La leucèmia mieloide aguda (AML) és una malaltia difícil d’abordar terapèuticament a causa de l’alta heterogeneïtat genètica existent no només entre els diferents pacients sinó també dins la població de subclons de cèl·lules canceroses en una mateixa persona. Tot i els progressos del coneixement, comprendre les característiques metabòliques de les cèl·lules alterades en aquesta greu patologia és un dels grans desafiaments científics per poder dissenyar teràpies més eficaces.
Ara, un article publicat a la revista Nature Communications revela que la piruvat-deshidrogenasa cinasa 1 (PDK1), un enzim essencial en el metabolisme de la glucosa, està sobreexpressada en els pacients afectats per AML que presenten un elevat nombre de cèl·lules mare leucèmiques i no tenen mutacions en els gens FLT3 i NPM1 (en concret, mutacions característiques en la classificació dels pacients amb AML).
L’estudi constata que les leucèmies humanes mostren diferents estats metabòlics que poden servir com a dianes terapèutiques, i és fruit de la col·laboració entre els equips liderats per la catedràtica Marta Cascante, de la Facultat de Biologia i l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), i el professor Jan Jacob Schuringa, de la Universitat de Groningen (Països Baixos). Té com a primera autora la investigadora Ayşegül Erdem, estudiant de doctorat de la UB i de la Universitat de Groningen que està fent la tesi doctoral sota la direcció de Cascante i Schuringa dins el marc del projecte europeu Deciphering the Metabolism of Haematological Cancers (HaemMetabolome), i compta també amb la participació de la professora Silvia Marín (UB-IBUB).
La PDK1: un factor determinant en diferents estats metabòlics
En el marc del treball, la PDK1 es va identificar com un factor determinant de diferents estats metabòlics. «La PDK1 té un paper decisiu en el metabolisme energètic cel·lular perquè és la clau que tanca la porta d’entrada al metabolisme mitocondrial mitjançant la fosforilació i posterior inhibició de l’enzim piruvat-deshidrogenasa (PDH)», detalla Marta Cascante, que és també investigadora ICREA Acadèmia i membre del CIBER de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBEREHD).
L’equip ha aplicat tècniques de metabolòmica, proteòmica, genòmica i transcriptòmica, així com l’ontologia de gens (GO) i l’anàlisi d’enriquiment de conjunts de gens (GSEA), entre d’altres. Segons les conclusions, en les cèl·lules mare leucèmiques l’enzim PDK1 impedeix que el piruvat entri al mitocondri (l’orgànul responsable de la producció d’energia cel·lular) com a combustible metabòlic de la glucòlisi cel·lular. De resultes de la ruta metabòlica alterada es produeix lactat i així es contribueix a bastir un fenotip característic de les cèl·lules tumorals.
Els resultats també constaten que la inhibició de la PDK1 indueix estrès mitocondrial i millora l’eficàcia de les teràpies antitumorals basades en inhibidors de la glutaminasa, l’enzim que catalitza la hidròlisi de la glutamina en glutamat i amoni.
El Grup de Recerca Consolidat de Bioquímica Integrativa, dirigit per Cascante, és un equip de projecció internacional pioner en l’estudi de les alteracions metabòliques en el càncer, les malalties multifactorials i, més recentment, en la COVID-19. Aquest grup, integrat dins la Xarxa de Referència d’R+D+i en Química Teòrica i Computacional de Catalunya (XRQTC), és capdavanter en el desenvolupament de la metabolòmica, la fluxòmica i la medicina de sistemes aplicades al disseny de noves teràpies combinades que potenciïn el desenvolupament de la medicina personalitzada
